لوقاية من الإجهاض المتكرر عند النساء ذوات أضداد الفوسفوليبيد أو مضاد التخثر الذئبي

1. ملخص البَيِّنَة

تتضمن مراجعة كوكرين هذه تجارب عشوائية أو شبه عشوائية ذات شواهد على نساء حوامل فقدن جنيناً واحداً على الأقل ولديهن بَيِّنَة على أضداد الفوسفوليبيد (APL) ويتلقين أي نوع من العلاج. ضُمَّت أيضاً إلى التجارب النساءُ ذوات اختبارات VDRL الإيجابية الكاذبة. حقق ما مجمله ثلاث عشرة تجربة تضم 849 مشتركةً معاييرَ الاشتمال الواسعة للمراجعة.

كانت الفائدة الوحيدة المهمة الملاحظة للمعالجة هي أن مشاركة الهيبارين غير المجزأ مع الأسبيرين أنقصت فقدان الحمل بمقدار 54% (الاختطار النسبي RR 0.46، مجال الثقة CI 95%: 0.29-0.71) مقارنة مع الأسبيرين لوحده. عندما جُمّعت دراسات الهيبارين ذي الوزن الجزيئي المنخفض (LMW) والهيبارين غير المجزأ كان هناك نقص بمقدار 35% في فقدان الحمل أو الولادة قبل الأوان (RR 0.65، 95% CI: 0.49-0.86). إن الجرعات المختلفة للهيبارين المستخدمة في الدراسات المُراجعة لم تبدل النتائج. لذا فإن الجرعة المثالية للهيبارين (التي ستعطي أقصى فائدة وبأقل ضرر) ما تزال غير معروفة. لم يكن لأي من التدخلات الأخرى أية آثار مفيدة مهمة على ناتج الحمل مقارنة مع الغفل لكن لا يمكن استبعاد أن يكون للأسبيرين فائدة قليلة. وبالمقابل؛ لم يظهر الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) والبريدنيزون أية فوائد، بل كان لهما آثار ضائرة. إن النتائج الضائرة مثل فقدان الحمل والولادة قبل الأوان كانت أكثر لدى النساء المعالجات بالبريدنيزون. كان لدى هذه الفئة من الأمهات أيضاً الداء السكري الحملي بشكل أعلى بكثير وإن الأطفال الذين ولدنهم كانوا ذوي وزن ولادة منخفض وقُبلوا بتواتر أكبر في وحدات العناية المشددة. يبدو أن مقدمات الارتعاج وارتفاع الضغط أكثر شيوعاً أيضاً لدى هؤلاء النساء. ترافق IVIG أيضاً مع اختطار مرتفع لفقدان الحمل أو للولادة قبل الأوان (الإخداج). لذا فإن هذين المركبين قد لا يكون لهما دور في معالجة فقدان الحمل المتكرر المترافق مع APL. لكن عند وجود استطبابات أخرى، مثل الذئبة الحمامية المجموعية الفعالة، يجب أن تُقارن الفوائد الممكنة مع الأضرار الممكنة. لم تضم المراجعة أية تجارب لفصادة البلازما. افتقرت التجارب للمعطيات الكافية لاستخلاص أية استنتاجات تتعلق بارتفاع الضغط أو بمقدمات الارتعاج أو بالآثار بعيدة الأمد للمعالجات المدروسة (مثل تخلخل العظام).

وعلاوة على ذلك؛ كانت الأعداد المدروسة صغيرة مما يحد من دقة جميع التقديرات. كانت جودة التجارب متفاوتة أيضاً. لم تخفِ بعضُ الدراسات التخصيص ولم يكن واضحاً في بعضها الآخر ما إذا كانت التحليلات قد أُجريت بـ "نية العلاج" ولم يُعرف عدد النساء ذوات قصة الإجهاضات اللاتي قدمن أنفسهن لمنشأة الرعاية الصحية في أثناء طور الاشتراك في التجربة. وعلى الرغم من أن المراجعة تظهر فائدة فقط عند مشاركة الهيبارين غير المجزأ مع الأسبيرين في معالجة النساء المصابات بـ APL وبفقدان الحمل المتكرر، يُستبعد أن يكون ذلك الكلمةَ الفصل لأن أساس البَيِّنَة ضعيف في الوقت الحالي.
2. الصلة مع ظروف ضعف الموارد
2.1. حجم المشكلة

إن اختطار فقد الأجنة المتكرر أعلى بكثير لدى النساء الحوامل اللاتي لديهن أضداد APL أو مضاد التخثر الذئبي (LA) (1، 2، 3، 4). إن أضدادَ الكارْديُوليبين (ACL)، وهي أشيع أضداد معايرة للـ APL، موجودةٌ عند أقل من 10% من النساء الحوامل الطبيعيات (2، 3، 5). إن النساء اللاتي لديهن أضداد الـ ACL لديهن اختطار أعلى بـ 3-9 أضعاف لفقد الأجنة (2، 3، 6) مما هو عليه عند عديماتها. إن أضداد APL تسهل الخثار الشرياني والوريدي.

لكن حجم المشكلة الناجمة عن APL غير معروف إلى حد كبير، خاصة في البلدان النامية. إن أحد أسباب ذلك هو أن تشخيص APL مثيرٌ للمشاكل. إن الفحوص المختبرية للـ APL مكلفة وغير متوافرة بسهولة. وعلاوة على ذلك؛ ليس هناك توحيد في المعايير المستخدمة من قبل المراكز المختلفة لتشخيص متلازمة APL. وبما أن المعايير التشخيصية تتضمن فقد الأجنة فإن المتلازمة لا تُشخص إلا بعد حدوث فقد الأجنة. وعلاوة عى ذلك؛ قد يستحيل تقييم آثار هذه الأضداد على نتيجة الحمل (إذا لم تُعالج APL) لأن أحد أشكال المعالجة يُبْتَدأ به عند معظم النساء المصابات بـ APL وفقدان الحمل. سجلت دراسة من الهند انتشاراً بمقدار 40% للـ ACL بين النساء اللاتي لديهن فقد متكرر للحمل. وفي دراسة جارية في مركزنا؛ كان لدى 7% من النساء الحوامل الطبيعيات ACL مقارنة مع 15% للنساء ذات الفقد المتكرر للحمل المتكرر.
2.2. قابلية تطبيق النتائج

إن المعايير التشخيصية المختلفة التي اُستخدمت في الدراسات المشمولة بالمراجعة لتحديد جمهرة الدراسة صعَّبت تعميم الموجودات. إن قابلية تطبيق الاستنتاجات المستخلصة قد تحتاج لإعادة التقييم في حالات تُطبَّق فيها معاييرُ تشخيص متلازمة أضداد الفوسفوليبيد - ثلاث حالات متتالية على الأقل من الفقد المبكر (أقل من 10 أسابيع) للأجنة أو حالة واحدة على الأقل من فقد الجنين المتأخر وقيم حدية عالية للـ ACL- بصرامة. إن النساء الحوامل ذوات القيم الإيجابية المنخفضة للـ ACL أو للـ LA قد يكن معرضات لاختطار أقل للنتائج الضائرة. إن مثل هذه الاختلافات في الفئات السكانية قد تؤثر على تفسير فعالية المعالجة. وما تزال فوائد أي شكل من المعالجة في الحمول ذات الاختطار المنخفض بحاجة للإثبات.
2.3. تنفيذ التدخل

نظراً للظروف السائدة في معظم البلدان النامية فإن قسماً صغيراً فقط من النساء الحوامل المصابات بفقد الحمل المتكرر سيستفيد من البَيِّنَة المطروحة. إن أحد أسباب ذلك هو أن اختبارات ACL أو LA هي شرط مسبق لبدء العلاج، ويتطلب ذلك زيارتين على الأقل لخدمات الرعاية السابقة للولادة باكراً في الحمل. إن هذا الشرط قد يحد عدد النساء اللاتي سيستفدن من هذا التدخل فالعديد من النساء في الظروف ضعيفة الموارد لا يتلقين أي رعاية سابقة للولادة مطلقاً أو يتلقينها فقط في آخر الحمل.

إن مستحضرات الهيبارين مكلفة وقد لا تكون آمنة بما يكفي لتسويقها عبر مراكز الرعاية الأولية في الظروف ضعيفة الموارد، إن إساءة استخدام أنظمة المعالجة من قبل ممارسين ليسوا على دراية تامة باستطبابات المعالجة وباختطار الآثار الجانبية يشكل اختطاراً كبيراً.
3. البحث

تبقى العديد من المسائل حول APS مفهومة بشكل ضعيف. يتضمن ذلك المفاهيم الأساسية للإمراض والمعايير التشخيصية وأشكال المعالجة المثالية التي تحقق أقصى الفوائد. ولتطوير إرشادات حول أفضل خيارات المعالجة يتطلب الأمر تجارب عشوائية ذات تصميم جيد تقيم الهيبارين غير المجزأ ومنخفض الوزن الجزيئي والأسبيرين.
المراجع

Nilsson IM, Astedt B, Hedner U, Berezin D. Intrauterine death and circulating anticoagulant (“antithromboplastin”). Acta Medicine Scandinavia 1975;197:153–159.
Lynch A, Marlar R, Murphy J, Davila G, Santos M, Rutledge J et al. Antiphospholipid antibodies in predicting adverse pregnancy outcome. A prospective study. Annals of Internal Medicine 1994;120:470–475.
Yasuda M, Takakuwa K, Tokunaga A, Tanaka K. Prospective studies of the association between anticardiolipin antibody and outcome of pregnancy. Obstetrics and Gynecology 1995;86:555–559.
Rand JH, Wu XX, Andree H, Lockwood C, Guller S, Scher J et al. Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome – a possible thrombogenic mechanism. New England Journal of Medicine 1977;337:154–160.
Yetman DL, Kutteh WH. Antiphospholipid antibody panels and recurrent pregnancy loss: prevalence of anticardiolipin antibodies compared with other antiphospholipid antibodies. Fertility and Sterility 1996;66:540–546.
Lynch A, Byers T, Emlen W, Rynes D, Shetterly SM, Hamman RF. Association of antibodies to beta2-glycoprotein 1 with pregnancy loss and pregnancy-induced hypertension: a prospective study in low-risk pregnancy. Obstetrics and Gynecology 1999;93:193–198.
Velayuthaprabhu S, Archunan G. Evaluation of anticardiolipin antibodies and antiphosphatidylserine antibodies in women with recurrent abortion. Indian Journal of Medical Sciences 2005;59:347–352.

» دواء سونيتينيب مالات Sunitinib Malate مضاد للسرطان